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生物傳感器
在臨床治療中，萬(wàn)古霉素等抗生素、抗驚厥藥、免疫抑制劑等諸多藥物存在治療窗窄、患者間暴露變異性高的特點(diǎn)，需通過(guò)精準(zhǔn)的藥物濃度監(jiān)測(cè)指導(dǎo)給藥，才能在保證療效的同時(shí)避免毒性反應(yīng)（如萬(wàn)古霉素引發(fā)的急性腎損傷）。但目前的治療藥物監(jiān)測(cè)依賴于稀疏的間歇性采血和中心化實(shí)驗(yàn)室分析，不僅時(shí)間分辨率低，還存在流程繁瑣、結(jié)果反饋慢等問(wèn)題，導(dǎo)致約 70% 的美國(guó)醫(yī)院截至 2020 年仍未實(shí)施基于藥時(shí)曲線下面積（AUC）的萬(wàn)古霉素給藥方案，遠(yuǎn)未達(dá)到最佳醫(yī)療實(shí)踐要求。
皮膚間質(zhì)液（ISF）作為血液的替代檢測(cè)基質(zhì)，具有微創(chuàng)獲取的優(yōu)勢(shì)，且包含血漿中幾乎所有的藥物和生物標(biāo)志物，但缺乏合適的實(shí)時(shí)檢測(cè)技術(shù)限制了其臨床應(yīng)用。此前的間質(zhì)液檢測(cè)手段如微透析、單次樣本提取等，均存在實(shí)時(shí)性差、定量困難、操作繁瑣的問(wèn)題。而電化學(xué)適體傳感器憑借構(gòu)象變化介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，兼具快速可逆、高選擇性的特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)分析物的高頻檢測(cè)，成為解決這一問(wèn)題的核心技術(shù)方向。此前該技術(shù)已在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了對(duì)數(shù)十種藥物、電解質(zhì)的檢測(cè)能力，此次研究則完成了從動(dòng)物到人類(lèi)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)化。
近日，Nature Biotechnology發(fā)表了一項(xiàng)首款可穿戴電化學(xué)適體（EAB）貼片的臨床試點(diǎn)研究成果，該研究由澳大利亞、美國(guó)等多國(guó)研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開(kāi)展，首次在健康人類(lèi)受試者中驗(yàn)證了這款微創(chuàng)貼片的安全性和有效性，其能夠以 5 分鐘為分辨率在 24 小時(shí)內(nèi)連續(xù)監(jiān)測(cè)皮膚間質(zhì)液中的萬(wàn)古霉素濃度，為治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）帶來(lái)了革命性突破，有望解決窄治療窗藥物精準(zhǔn)給藥的臨床難題。相關(guān)研究注冊(cè)于澳新臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，編號(hào)為 ACTRN12622000280707。
該研究為前瞻性單中心首次人體試點(diǎn)試驗(yàn)，共招募 6 名 18-60 歲的健康受試者，是一項(xiàng)多階段研究的最終 3c 階段，核心聚焦于 EAB 貼片的安全性和萬(wàn)古霉素檢測(cè)性能。研究團(tuán)隊(duì)為每位受試者佩戴 5 款傳感器貼片，累計(jì)完成 648 小時(shí)的在體設(shè)備運(yùn)行，受試者接受 1-2 劑 700mg 靜脈注射萬(wàn)古霉素，同時(shí)采集 11 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血樣用于對(duì)比分析，并通過(guò)血液病理檢測(cè)、皮膚拍照、疼痛評(píng)分等方式開(kāi)展安全性監(jiān)測(cè)。
這款 EAB 貼片實(shí)現(xiàn)了全集成化設(shè)計(jì)，核心由 250μm 直徑、3mm 長(zhǎng)的固體金涂層針狀傳感器（搭載萬(wàn)古霉素結(jié)合 DNA 適體，修飾亞甲基藍(lán)氧化還原報(bào)告分子）、鉑對(duì)電極、銀 / 氯化銀參比電極及配套電子元件組成，整體尺寸僅 55×35×8mm，通過(guò)醫(yī)用粘合劑固定于皮膚，經(jīng)手動(dòng)按壓機(jī)制將針狀傳感器插入真皮層，操作簡(jiǎn)便。其采用方波伏安法進(jìn)行傳感器檢測(cè)，結(jié)合動(dòng)力學(xué)差分測(cè)量（KDM）漂移校正技術(shù)，有效降低了在體檢測(cè)的信號(hào)漂移。
安全性方面，該貼片表現(xiàn)優(yōu)異：6 名受試者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，血液常規(guī)、肝腎功能等病理指標(biāo)在貼片使用前后均處于正常范圍；30 次貼片貼敷 / 移除僅出現(xiàn)輕微皮膚硬結(jié)，無(wú)異常組織學(xué)改變；受試者主觀疼痛評(píng)分平均低于 2 分（哈佛疼痛量表，10 分制），遠(yuǎn)低于靜脈采血的疼痛感，且 5 名受試者表示貼片對(duì)活動(dòng)無(wú)影響，僅 1 名表示有中度影響，證明其具有良好的臨床耐受性。
檢測(cè)性能方面，貼片展現(xiàn)出高精準(zhǔn)度和高時(shí)間分辨率：在體外牛血漿中檢測(cè)萬(wàn)古霉素時(shí)，平均相對(duì)絕對(duì)誤差（MRAE）僅 10.0%，優(yōu)于生物分析方法普遍認(rèn)可的 20% 標(biāo)準(zhǔn)；在體檢測(cè)的檢出限和定量限分別低至 0.43μg ml?1 和 1.4μg ml?1，優(yōu)于臨床常用的免疫分析法。盡管傳感器在 24 小時(shí)內(nèi)會(huì)出現(xiàn)輕微降解，研究主要分析了前 12 小時(shí)的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，但 48 個(gè)傳感器中仍有 43 個(gè)實(shí)現(xiàn)了至少 12 小時(shí)的連續(xù)穩(wěn)定檢測(cè)，可捕捉到間質(zhì)液中萬(wàn)古霉素濃度從輸注后 26±13 分鐘達(dá)到定量限，到 2.5-6.6 小時(shí)達(dá)到峰值（7.3-16.5μg ml?1），再到 12 小時(shí)回落至 2.9-10.5μg ml?1 的完整動(dòng)態(tài)變化，與膿毒癥患者中微透析的檢測(cè)結(jié)果高度一致。 此外，貼片的重復(fù)性和位點(diǎn)一致性表現(xiàn)良好：?jiǎn)钨N內(nèi)兩個(gè)傳感器的相關(guān)系數(shù)（R2）中位數(shù)達(dá) 0.82，平均絕對(duì)偏差（MAD）僅 1.6μg ml?1；在上臂、下腹、小腿、前臂等不同身體部位貼敷時(shí)，檢測(cè)結(jié)果無(wú)系統(tǒng)性差異，受試者間的藥代動(dòng)力學(xué)變異性遠(yuǎn)大于部位間變異性，說(shuō)明貼片貼敷位置對(duì)檢測(cè)結(jié)果無(wú)顯著影響，為臨床靈活使用提供了便利。
研究團(tuán)隊(duì)將間質(zhì)液和血漿中的萬(wàn)古霉素濃度擬合至房室藥代動(dòng)力學(xué)模型，首次量化了藥物在血漿與皮膚間質(zhì)液間的轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)。模型采用雙室模型描述血漿藥物濃度變化，單室模型描述間質(zhì)液與血漿的物質(zhì)交換，引入一級(jí)速率常數(shù) k_IN（藥物從血液進(jìn)入間質(zhì)液）和 k_OUT（藥物從間質(zhì)液返回血液），結(jié)果顯示該簡(jiǎn)單模型能很好地?cái)M合檢測(cè)數(shù)據(jù)，20 組血漿 - 間質(zhì)液時(shí)間曲線的均方根偏差僅 0.8±0.2μg ml?1。
研究發(fā)現(xiàn)，健康受試者的 k_IN 和 k_OUT 平均值分別為 0.21±0.05 h?1 和 0.18±0.09 h?1，顯著高于膿毒癥患者的對(duì)應(yīng)數(shù)值（0.11 h?1 和 0.14 h?1），這一結(jié)果顛覆了 “膿毒癥相關(guān)的灌注改變會(huì)加快藥物向組織轉(zhuǎn)運(yùn)” 的傳統(tǒng)認(rèn)知。同時(shí)，人類(lèi)間質(zhì)液中萬(wàn)古霉素的藥代動(dòng)力學(xué)速率遠(yuǎn)慢于麻醉大鼠，與嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型普遍存在藥代動(dòng)力學(xué)更快的特點(diǎn)一致，為臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)向人體轉(zhuǎn)化提供了重要參考。 此外，模型揭示了藥物在血漿和間質(zhì)液間的轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律，間質(zhì)液藥物濃度的變化滯后于血漿，且其濃度更能反映組織局部的藥物作用情況，相比血漿濃度，為臨床評(píng)估藥物療效和毒性提供了更貼近靶部位的視角。 該研究是首個(gè)將全集成化 EAB 傳感器貼片應(yīng)用于人類(lèi)真皮間質(zhì)液連續(xù)藥物檢測(cè)的試點(diǎn)研究，與此前的人類(lèi)研究相比，其摒棄了空心針微流控耦合外部傳感器的設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了傳感器與電子元件的一體化，大幅提升了時(shí)間分辨率和檢測(cè)可逆性，同時(shí)擺脫了對(duì)大型臺(tái)式設(shè)備的依賴，真正實(shí)現(xiàn)了可穿戴、微創(chuàng)的床旁檢測(cè)。 研究團(tuán)隊(duì)表示，盡管此次研究?jī)H在健康受試者中開(kāi)展，尚未納入不同年齡、合并癥及聯(lián)合用藥的患者群體，且后續(xù)仍需優(yōu)化傳感器的長(zhǎng)期穩(wěn)定性、實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)無(wú)線數(shù)據(jù)傳輸，但現(xiàn)有結(jié)果已為后續(xù)研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。這款貼片的核心優(yōu)勢(shì)在于其普適性：電化學(xué)適體傳感器的檢測(cè)不依賴于目標(biāo)物的化學(xué)反應(yīng)性，已被驗(yàn)證可檢測(cè)數(shù)十種藥物和生物標(biāo)志物，若貼片架構(gòu)實(shí)現(xiàn)同樣的普適性，將可拓展至所有窄治療窗藥物（如氨基糖苷類(lèi)抗生素、抗癲癇藥）的濃度監(jiān)測(cè)，甚至實(shí)現(xiàn)器官功能、疾病狀態(tài)生物標(biāo)志物的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。 未來(lái)，隨著技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化和臨床驗(yàn)證，這款可穿戴電化學(xué)適體貼片有望推動(dòng)治療藥物監(jiān)測(cè)從 “間歇性采血” 向 “實(shí)時(shí)連續(xù)監(jiān)測(cè)” 轉(zhuǎn)變，實(shí)現(xiàn)前瞻性的給藥調(diào)整，降低藥物毒性和治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)；更長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，其可與藥物遞送系統(tǒng)結(jié)合，構(gòu)建閉環(huán)反饋的精準(zhǔn)給藥體系，為個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療提供全新的技術(shù)支撐。
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